Sindrom fragilnog X hromozoma

Sindrom fragilnog X hromozoma je genetski uslovljen neurorazvojni poremećaj. Smatra se da predstavlja vodeći poznati uzrok intelektualnih i razvojnih poteškoća, pre svega među osobama muškog pola. Prvi opis sindroma dali su James Purdon Martin i Julia Bell 1943. godine, pa je sindrom poznat i kao Martin-Bellov sindrom. Sindrom fragilnog X hromozoma svoje ime duguje izgledu hromozoma X, na kome se blizu telomere dugog kraka registruje fragilno mesto, a 1991. godine sekvenciranjem FMR1 gena u toj regiji detektovana je molekularna osnova ovog sindroma. ^{[1, 2, 3]}

Procenjuje se da je učestalost osoba koje nose punu mutaciju u FMR1 genu 1,4 na 10000 osoba muškog pola, odnosno 0,9 na 10000 osoba ženskog pola; dok je učestalost premutacije 11,7 na 10000 osoba muškog pola, ali i 34,4 na 10000 osoba ženskog pola, što ukazuje da je u populaciji prevalencija osoba ženskog pola koje su nosioci premutacije 1:290. ^[3]   

Smatra se da je sindrom fragilnog X hromozoma najčešće poznato monogenetsko oboljenje koje se izdvaja među genetskim uzrocima poremećaja ponašanja iz spektra autizma i čini 1-6% svih slučajeva ovog poremećaja. Sa druge strane, studije među osobama sa sindromom fragilnog X hromozoma su pokazale da 30-54% osoba muškog pola, a 16-20% osoba ženskog pola ispunjava dijagnostičke kriterijume za autizam. ^[4]

U osnovi sindroma fragilnog X hromozoma je dinamička mutacija u FMR1 genu usled ekspanzije trinukleotidnih ponovaka, a koja iz generacije u generaciju pokazuje tendenciju daljeg uvećanja. FMR1 gen je lociran na dugom kraku X kromosoma (u regiji Xq27.3). Produkt FMR-1 gena je FMRP protein (“fragile X messenger ribonucleoprotein 1”), predstavlja regulatorni protein koji se vezuje za informacione RNK molekule i utiče na procese njihove translacije. Ovaj protein ima važnu ulogu tokom embrionalnog razvoja u formiranju i organizaciji sinaptičkih veza, a nakon toga reguliše produkciju neurotransmitera i intenzitet sinaptičke aktivnosti. ^[5]  

Dinamička mutacija koja leži u molekularnoj osnovi sindroma fragilnog X hromozoma, zahvata 5’ nekodirajući region FMR1 gena. Naime, u ovom regionu se nalazi ograničen broj ponavljajućih tripleta CGG nukleotida (kod zdravih osoba 5-44 ponovaka). Intermedijarni broj tripleta nukleotida (45-54 ponovaka) ne uzrokuje simptome, ali predstavlja nestabilan region koji je podložan daljoj ekspanziji tokom gametogeneze dovodeći do formiranja premutacije (55-200 tripleta nukleotida). U uslovima dalje ekspanzije broja tripleta nukleotida u ovom regionu, iznad kritičnog broja (preko 200 CGG ponovaka), nastaje puna mutacija. Puna mutacija onda aktivira epigenetski mehanizam (hipermetilaciju promotora) koji dovodi do inhibicije transkripcije samog FMR1 gena i izostanka sinteze proteinskog produkta. ^{[1, 2, 6]}  

Nasleđivanje sindroma fragilnog X hromozoma ne prati klasičan obrazac nasleđivanja vezanog za X hromozom. Tranzicija premutacije u punu mutaciju dešava se usled ekspanzije trinukleotidnih ponovaka tokom prenosa majčinog hromozoma. Stoga, sve kćerke muške osobe koja je nosilac premutacije će naslediti premutaciju, dok su njihovi potomci u riziku da će usled dalje ekspanzije trinukleotidnih ponovaka naslediti mutaciju.

Kliničke manifestacije sindroma fragilnog X hromozoma pokazuju širok raspon ispoljavanja.  Osobe muškog pola su obično teže pogođene, dok je fenotipska ekspresija kod osoba ženskog pola varijabilna obzirom na nasumičnu inaktivaciju jednog od X hromozoma. Fenotipske karakteristike sindroma fragilnog X hromozoma uključuju različit stepen kongitivnog i razvojnog kašnjenja uz prisustvo dizmorfičnih elemenata, kao što su relativna makrokranija, izduženo lice, široko čelo, istaknute i prominentne ušne školjke, naglašena donja vilica, hiperfleksibilnost zglobova, makroorhidizam nakon adolescencije. Kod muške dece sa sindromom fragilnog X hromozoma se može primetiti kašnjenje u motornom razvoju već u ranom uzrastu, kašnjenje u razvoju govora, deficit pažnje, hiperaktivnost, anksioznost, deficit socijalne interakcije, dok se kod nekih osoba može registrovati i agresivnost, destruktivno ponašanje i sklonost samopovređivanju. ^{[1, 2]}  Procene ukazuju da oko 70% osoba muškog pola sa ovim sindromom ima koeficijent inteligencije ispod 50. Kod osoba ženskog pola mogu se registrovati problemi u učenju i emocionalne poteškoće, dok se kod 25% žena registruje koeficijent inteligencije ispod 70. Kod osoba sa sindromom fragilnog X hromozoma u odraslom dobu postoji povišen rizik od razvoja gojaznosti, hipertenzije, prolapsa mitralne valvule, gastrointestinalnih problema i epilepsije. ^{[2, 6]}

Premutacija u FMR1 genu može da se dovede u vezu sa određenim kliničkim manifestacijama kod nosioca. Prevalenciju za razvoj neurološkog poremećaja kasnog početka, fragilni X tremor/ataksija sindrom, pokazuje 40-45% osoba muškog pola i 16% osoba ženskog pola nosioca premutacije. Dodatno, kod 20% osoba ženskog pola nosioca premutacije se registruje prerana ovarijalna insuficijencija. ^{[1, 2]}

Molekularna dijagnostika, odnosno primena metoda za utvrđivanje dužine tripleta nukleotida u FMR1 genu se može razmotriti i preporučiti pacijentima sa intelektualnim kašnjenjem, poremećajima iz spektra autizma i pratećim fenotipskim karakteristikama, ali i u slučaju pozitivne porodične anamneze. Detekcija nosioca premutacijskih alela i alela pune mutacije je od značaja za genetičko informisanje porodice.

Literatura:

1. Hunter JE, Berry-Kravis E, Hipp H, et al. FMR1 Disorders. 1998/Updated 2019. In: Adam MP, Everman DB, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews. Seattle: University of Washington, Seattle. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1384/
2. Ciaccio C, Fontana L, Milani D, Tabano S, Miozzo M, Esposito S. Fragile X syndrome: a review of clinical and molecular diagnoses. Ital J Pediatr. 2017. 43(1):39.
3. Hunter J, Rivero-Arias O, Angelov A, Kim E, Fotheringham I, Leal J. Epidemiology of fragile X syndrome: a systematic review and meta-analysis. Am J Med Genet A. 2014. 164A(7):1648-58.
4. Kaufmann WE, Kidd SA, Andrews HF, Budimirovic DB, Esler A, Haas-Givler B, Stackhouse T, Riley C, Peacock G, Sherman SL, Brown WT, Berry-Kravis E. Autism Spectrum Disorder in Fragile X Syndrome: Cooccurring Conditions and Current Treatment. Pediatrics. 2017. 139(Suppl 3):S194-S206.
5. Razak KA, Dominick KC, Erickson CA. Developmental studies in fragile X syndrome. J Neurodevelop Disord. 12:13.
6. Raspa M, Wheeler A, Okoniewski KC, Edwards A, Scott S. Research Gaps in Fragile X Syndrome: An Updated Literature Review to Inform Clinical and Public Health Practice. J Dev Behav Pediatr. 2023 1;44(1):e56-e65.